2016年6月8日，中科院生物物理研究所所研究員、中國科學(xué)院大學(xué)崗位教授王大成院士課題組與客座研究員、北京生命科學(xué)研究所邵峰院士課題組通力合作，在《Nature》雜志上在線發(fā)表題為“Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family”的研究長文，***解析GSDMD蛋白家族重要成員的三維結(jié)構(gòu)，與生物功能研究有機(jī)結(jié)合，確證GSDMD為細(xì)胞炎性壞死的直接‘***’，揭示GSDMD蛋白以及其它gasdermin家族蛋白介導(dǎo)細(xì)胞焦亡和在天然免疫中發(fā)揮功能的結(jié)構(gòu)和分子機(jī)理，為研發(fā)自身免疫疾病和敗血癥等疾病的創(chuàng)新藥物奠定了堅實(shí)理論基礎(chǔ)，開辟了以針對gasdermin家族蛋白為基礎(chǔ)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥研發(fā)新方向，引起高度重視。GasderminD裂解產(chǎn)生的N末端片段與焦亡時細(xì)胞膜表面小孔的形成有關(guān)。吉林組織樣本細(xì)胞焦亡
在感ran過程中，機(jī)體可通過激huo炎癥小體，進(jìn)而切割半胱氨酸酶-1(caspase-1)使其活化，活化的caspase-1切割gasderminD (GSDMD)，使其在胞膜上形成gasdermin孔；同時活化的caspase-1可切割I(lǐng)L-18和IL-1β的前體產(chǎn)生成熟的IL-18和IL-1β，從gasdermin孔流出，引起炎癥反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)通過gasdermin孔進(jìn)行交換，使細(xì)胞體積增大，導(dǎo)致膜破裂，完成清chu感ran細(xì)胞，破壞病原體的免疫應(yīng)答過程，且焦亡過程還可清chu已逃避炎癥小體識別的感ran細(xì)胞。例如，鼠傷寒沙門氏菌和單核細(xì)胞增生性李斯特菌引起宿主感ran時，可通過表達(dá)特殊的鞭毛蛋白逃避宿主炎癥小體的識別，從而在巨噬細(xì)胞內(nèi)快速繁殖，引起更嚴(yán)重的感ran過程。海南細(xì)胞焦亡研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA MALAT1 參與了糖尿病腎病腎小管上皮細(xì)胞的焦亡過程。
心肌梗死是世界范圍內(nèi)常見的CVD之一，因心肌細(xì)胞供氧和營養(yǎng)物質(zhì)的減少導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、破裂和功能喪失。MI發(fā)生后，細(xì)胞碎片和代謝物可作為DAMPji活炎癥小體，導(dǎo)致無菌性炎癥反應(yīng)。MI動物中，心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞焦亡標(biāo)志物表達(dá)增加，而抑制細(xì)胞焦亡可減少梗死面積，改善心臟功能及心室重構(gòu)，提高生存率。秋水仙堿是NLRP3炎癥小體的非特異性抑制劑，Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示秋水仙堿可明顯減少梗死面積和炎癥標(biāo)志物，表明秋水仙堿可通過抑制焦亡改善MI。細(xì)胞焦亡的發(fā)生與K+外流、溶酶體失穩(wěn)、ROS等物質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)。研究顯示氧化應(yīng)激可通過ji活核因子κB誘導(dǎo)心肌細(xì)胞焦亡，從而加重MI。
細(xì)胞焦亡作為一種細(xì)胞程序性死亡方式得到越來越多的關(guān)注。當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌、病毒等病原微生物感ran時，體內(nèi)吞噬細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞可識別并清chu感ran物質(zhì)。當(dāng)宿主識別自身受損部位啟動先天性免疫應(yīng)答過程時則會觸發(fā)細(xì)胞壞死、凋亡或焦亡。細(xì)胞焦亡是由炎癥小體參與的依賴炎性半胱氨酸酶(caspase)的一種新的細(xì)胞程序性死亡方式。焦亡細(xì)胞同時具有凋亡和壞死的細(xì)胞特征，主要表現(xiàn)為Annexin V染色陽性，細(xì)胞核皺縮、細(xì)胞膜成孔，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞腫脹破裂、釋放細(xì)胞內(nèi)容物，分泌炎性細(xì)胞因子，引起炎性反應(yīng)。細(xì)胞發(fā)生焦亡激huo的時候，胞內(nèi)鈣離子流會因為GSDMD孔道而發(fā)生變化。
細(xì)胞焦亡屬于炎癥性死亡途徑，按激huo機(jī)制，可分為Caspase-1依賴和不依賴兩種途徑。兩種途徑都是通過切割GSDMD后形成N端游離的肽段，這一肽段會誘導(dǎo)細(xì)胞形成孔道并導(dǎo)致細(xì)胞破裂，釋放胞質(zhì)成分。兩種途徑都能同時誘導(dǎo)IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行切割，形成成熟的IL-1β和IL-18。不同的只是是否直接激huoCaspase-1。炎性小體激huo的分子機(jī)制與焦亡的誘導(dǎo)發(fā)生需要兩步機(jī)制：第一步是啟動步驟，促炎因子如 proIL-1β、Nlrp3和caspase-11等的轉(zhuǎn)錄生成。第二步是激huo炎性復(fù)合物，炎性復(fù)合物包括NLR（NOD-like receptors，胞漿內(nèi)感受器）蛋白家族成員、銜接蛋白ASC/TMS1和Pro-Caspase-1，其中NLR蛋白家族成員中NLRP3是細(xì)胞焦亡中的主要炎性復(fù)合物。一些降糖藥可通過抑制細(xì)胞焦亡來改善糖尿病性心肌病的心功能。北京組織樣本細(xì)胞焦亡參考價
凋亡相關(guān)的caspase(如caspase-3，8)能通過切割gasdermin蛋白(GSDMC，GSDMD和GSDME)誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。吉林組織樣本細(xì)胞焦亡
細(xì)胞焦亡（pyroptosis）是一種細(xì)胞程序性死亡方式，表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放進(jìn)而激huo強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞焦亡發(fā)生的經(jīng)典通路：在病原體、細(xì)菌等信號的刺激下，細(xì)胞內(nèi)的NLR識別這些信號，通過銜接蛋白ASC與Pro-Caspase-1結(jié)合，激huoCaspase-1，活化的Caspase-1一方面切割GasderminD，形成GasderminD氮端和碳端，GasderminD氮端就會和細(xì)胞膜上的磷脂蛋白結(jié)合，形成孔洞，釋放內(nèi)容物，誘導(dǎo)焦亡發(fā)生；另一方面，活化的Caspase-1對IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18，并釋放到胞外，造成炎癥反應(yīng)；吉林組織樣本細(xì)胞焦亡
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