2017年9月25日/生物谷BIOON/---2001年，cookson等***使用pyroptosis來形容在巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)caspase-1依賴的細(xì)胞死亡方式。細(xì)胞焦亡（pyroptosis）的發(fā)現(xiàn)并證實(shí)是一種新的程序性細(xì)胞死亡方式，其特征為依賴于半胱天冬酶-1(caspase-1)，并伴有大量促炎癥因子的釋放。細(xì)胞焦亡的形態(tài)學(xué)特征、發(fā)生及調(diào)控機(jī)制等均不同于凋亡、壞死等其他細(xì)胞死亡方式。迄今為止，已經(jīng)證實(shí)弗氏志賀氏桿菌、沙門氏桿菌、李斯特桿菌、綠膿桿菌、弗朗西斯氏菌屬、嗜肺性軍團(tuán)桿菌以及葉爾森桿菌均可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生caspase-1依賴的細(xì)胞死亡方式。研究發(fā)現(xiàn)，caspase-1依賴的細(xì)胞死亡方式不僅存在于單核巨噬細(xì)胞系，還存在于樹突狀細(xì)胞等其他細(xì)胞中。誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生caspase-1依賴細(xì)胞死亡的刺激原也不僅局限于病原體，一些非生物性的刺激源，如損傷相關(guān)模式分子(danger／damageassociatedmolecularpattern，DAMP)、缺血壞死的產(chǎn)物等也可誘導(dǎo)細(xì)胞caspase-1依賴的細(xì)胞死亡。細(xì)胞外乳酸可以促進(jìn)NLRP3炎癥小體的活化和髓核細(xì)胞焦亡，這個(gè)過程可以被焦亡抑制劑甘氨酸和YVAD阻斷。細(xì)胞焦亡
細(xì)胞焦亡是機(jī)體重要天然免疫反應(yīng)，在拮抗感ran和內(nèi)源危險(xiǎn)信號中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞焦亡廣fan參與感ran性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和動(dòng)脈粥樣ying化性疾病等的發(fā)生fa展，對細(xì)胞焦亡的深入研究有助于認(rèn)識其在相關(guān)疾病發(fā)生fa展和轉(zhuǎn)歸中的作用，為臨床防治提供新思路。近幾年，細(xì)胞焦亡的研究熱度迅猛上升，已成功吸引科學(xué)家們的眼球，一躍成為熱門研究領(lǐng)域。細(xì)胞焦亡的機(jī)制中GSDMD的切割，IL-1β和IL-18前體的切割成熟和釋放是關(guān)鍵信號，因此證明所誘發(fā)的細(xì)胞死亡方式是否為細(xì)胞焦亡，需要幾個(gè)關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)證據(jù)：（1）GSDMD的切割（Western檢測）；（2）Caspase的激huo，主要是Caspase-1，Caspase-4，Caspase-5，Caspase-11。（Western檢測）；（3）IL-1β和IL-18前體的切割成熟和釋放（Western，ELISA等）；（4）細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測（CCK-8等）；（5）染色質(zhì)完整性檢測（Tunel等）。河南整體實(shí)驗(yàn)細(xì)胞焦亡實(shí)驗(yàn)參考價(jià)格在活性氧誘導(dǎo)的髓核細(xì)胞焦亡過程中轉(zhuǎn)錄因子Nrf2和自噬水平明顯升高，并對焦亡起負(fù)調(diào)控作用。
團(tuán)隊(duì)以ApoE-/-小鼠AS模型研究清心解瘀方對AS的作用，結(jié)果表明，清心解瘀方可抑制NLRP3炎癥小體活化，降低小鼠xue脂和xue清IL-1β、IL-18水平，顯示該方能改善機(jī)體脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)，減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)沉積和穩(wěn)定巨噬細(xì)胞焦亡所介導(dǎo)的斑塊。許麗婷等應(yīng)用ApoE-/-小鼠AS模型探討黃連解du湯調(diào)控NLRP3炎癥小體對AS病變過程中炎癥因子的影響，結(jié)果顯示，與模型組比較，黃連解du湯組xue清總膽固醇、甘油三酯和LDL-C含量均明顯降低，而高密度脂蛋白（HDL-C）含量明顯升高，xue清炎癥因子水平明顯降低；而且能明顯下調(diào)NLRP3炎癥小體及其通路相關(guān)焦亡蛋白的表達(dá)。
巨噬細(xì)胞焦亡可能與AS晚期壞死核xin的形成及斑塊不穩(wěn)定有關(guān)。電鏡觀察顯示，在晚期斑塊組織的死亡細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞占比很大，斑塊內(nèi)Caspase-1、IL-1β、IL-18的表達(dá)量增高，且表達(dá)量與斑塊穩(wěn)定性呈負(fù)相關(guān)。IL-1β、IL-18等炎癥因子發(fā)揮損傷作用的同時(shí)，會(huì)進(jìn)一步募集炎癥細(xì)胞，加重病灶炎癥反應(yīng)。此時(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）的表達(dá)也隨細(xì)胞焦亡炎癥反應(yīng)而增加。MMP可降解細(xì)胞外基質(zhì)及斑塊纖維帽，使斑塊組織中炎癥因子擴(kuò)散至周邊正常組織，以此增大斑塊面積，促進(jìn)AS的發(fā)展和斑塊的不穩(wěn)定。非經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡是機(jī)體防御病原體入侵的重要免疫反應(yīng)。
2016年6月8日，中科院生物物理研究所所研究員、中國科學(xué)院大學(xué)崗位教授王大成院士課題組與客座研究員、北京生命科學(xué)研究所邵峰院士課題組通力合作，在《Nature》雜志上在線發(fā)表題為“Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family”的研究長文，***解析GSDMD蛋白家族重要成員的三維結(jié)構(gòu)，與生物功能研究有機(jī)結(jié)合，確證GSDMD為細(xì)胞炎性壞死的直接‘***’，揭示GSDMD蛋白以及其它gasdermin家族蛋白介導(dǎo)細(xì)胞焦亡和在天然免疫中發(fā)揮功能的結(jié)構(gòu)和分子機(jī)理，為研發(fā)自身免疫疾病和敗血癥等疾病的創(chuàng)新藥物奠定了堅(jiān)實(shí)理論基礎(chǔ)，開辟了以針對gasdermin家族蛋白為基礎(chǔ)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥研發(fā)新方向，引起高度重視。細(xì)胞焦亡相關(guān)的PRRs主要有NOD樣受體（NLRs）和Toll樣受體（TLRs）。細(xì)胞焦亡
細(xì)胞焦亡兩種途徑都能同時(shí)誘導(dǎo)IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行切割，形成成熟的IL-1β和IL-18。細(xì)胞焦亡
在細(xì)胞焦亡途徑中有兩個(gè)關(guān)鍵成分，炎癥小體和GSDMD。LPS、細(xì)菌、病毒等病原相關(guān)分子模式和ATP等損傷相關(guān)分子模式均可激huo炎癥小體。炎癥小體由多個(gè)蛋白構(gòu)成，其中包括NLR蛋白、接頭蛋白ASC和炎性半胱氨酸蛋白酶-1蛋白。炎癥小體通過NLR蛋白識別上游信號后，活化caspase-1，將信號傳遞至下游執(zhí)行蛋白GSDMD，其N端的抑制結(jié)構(gòu)被解除，在細(xì)胞膜上形成gasdermin孔。該孔打破了正常質(zhì)膜的滲透屏障，中斷正常鈉、鉀離子交換，由濃度梯度驅(qū)動(dòng)的力量使鉀離子流向細(xì)胞外去中和電子，鈉離子也依靠其濃度梯度和電梯度被大量吸引進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而使大量水進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞體積增大。細(xì)胞焦亡
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