中國(guó)澳門細(xì)胞鐵死亡檢測(cè)項(xiàng)目

2012年DIXON等發(fā)現(xiàn)鐵死亡時(shí)，尚不清楚GPX4扮演的作用。直到2014年，研究者通過靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽的缺失會(huì)導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶(GPXs)的失活，進(jìn)一步化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)策略篩選出GPX4分子。敲降或者過表達(dá)GPX4調(diào)節(jié)了12種鐵死亡誘導(dǎo)劑的致死率，但對(duì)11種其它機(jī)制致死試劑沒有影響。無疑，GPX4是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子。GPX4可以通過其酶活性阻止脂質(zhì)過氧化物的毒性，維持膜脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)態(tài)。ＲSL3通過與GPX4的共價(jià)鍵結(jié)合抑制GPX4的活性，導(dǎo)致過氧化物的積累。ＲSL3處理引起的鐵死亡與GPX4失活相似，進(jìn)一步支持ＲSL3通過GPX4抑制引起的鐵死亡。谷胱甘肽(GSH)是GPX4催化過氧化物轉(zhuǎn)化為醇的協(xié)同因子。谷胱甘肽缺乏引起的半胱氨酸缺乏直接使GPX4失活，并導(dǎo)致隨后的鐵死亡。鐵死亡研究常用試劑：System?Xc抑制劑，Erastin?及其類似物。中國(guó)澳門細(xì)胞鐵死亡檢測(cè)項(xiàng)目

在正常情況下，核因子E2相關(guān)因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor，Nrf2)與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1)相結(jié)合。在氧化應(yīng)激條件下，Nrf2與Keap1分離，易位到細(xì)胞核，啟動(dòng)抗氧化反應(yīng)元件的轉(zhuǎn)錄并產(chǎn)生多個(gè)抗氧化基因，包括SLC7A11，促進(jìn)systemXC-發(fā)揮抗氧化作用。Fan等發(fā)現(xiàn)，抑制Nrf2表達(dá)的ai細(xì)胞容易受到鐵死亡誘導(dǎo)劑的影響，而Nrf2表達(dá)增加的ai細(xì)胞則通過上調(diào)systemXC-抵抗鐵死亡的發(fā)生和執(zhí)行。Gai等發(fā)現(xiàn)erastin和對(duì)乙酰氨基酚可協(xié)同抑制非小細(xì)胞肺ai中Nrf2的表達(dá)進(jìn)而抑制systemXC-，誘發(fā)鐵死亡。因此，Nrf2通過調(diào)節(jié)systemXC-參與鐵死亡的調(diào)控。細(xì)胞鐵死亡價(jià)格比較活性氧水平：細(xì)胞內(nèi)活性氧和脂質(zhì)活性氧通過流式細(xì)胞術(shù)使用DCFH-DA（表達(dá)上調(diào)）或C11-BODIPY?熒光探針檢測(cè)。

Xiong等通過靜電作用和π-π堆積作用制備了一種由Dox、單寧酸(TA)和光敏劑IR820組裝而成的納米激huo器(DAR)。DAR進(jìn)入細(xì)胞被溶酶體內(nèi)吞后,在質(zhì)子的攻擊下,DAR再次組裝形成更大的聚集體,從而導(dǎo)致溶酶體破裂,釋放出鐵離子。該設(shè)計(jì)可以利用細(xì)胞內(nèi)溶酶體中儲(chǔ)存的鐵離子實(shí)現(xiàn)鐵死亡和細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的正反饋回路。DAR經(jīng)激光照射后,細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng),產(chǎn)生的ROS有效分布于細(xì)胞內(nèi)溶酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,分別促進(jìn)鐵死亡和免疫原性細(xì)胞死亡;隨后產(chǎn)生的免疫應(yīng)答也會(huì)反過來促進(jìn)中流細(xì)胞的鐵死亡。

美國(guó)華盛頓大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)揭示,心臟移植手術(shù)后發(fā)生的中性粒細(xì)胞募集(neutrophilrecruitment)現(xiàn)象是由鐵死亡調(diào)控的.供體心臟在移植后由于缺血缺氧等原因可誘導(dǎo)發(fā)生鐵死亡,細(xì)胞內(nèi)容物將釋放并通過TLR4/Trif/Type1IFN通路募集中性粒細(xì)胞,造成壞死性炎癥(necroinflammation).因此,鐵死亡抑制療法有望改善臨床心臟移植手術(shù)的預(yù)后. 有研究結(jié)果證實(shí),鐵螯合劑在心臟和肝臟等重要qi官的疾病與損傷中可以發(fā)揮鐵死亡抑制劑的作用.因此,以鐵死亡為靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究,將成為心臟疾病防治領(lǐng)域富有潛力的新方向。限制GSH的合成能夠間接影響GPX4的催化功能，從而促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生。

細(xì)胞內(nèi)鐵離子的增加對(duì)于誘導(dǎo)鐵死亡至關(guān)重要,能與H2O2通過Fenton反應(yīng)生成有毒的羥基自由基,進(jìn)而與細(xì)胞內(nèi)多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化物,誘導(dǎo)鐵死亡。近年來,人們?cè)O(shè)計(jì)了多種納米zhiliao策略來觸發(fā)中流細(xì)胞中Fenton反應(yīng)的發(fā)生,包括基于納米遞藥系統(tǒng)遞送高性能的納米催化劑或直接遞送Fenton反應(yīng)的反應(yīng)物(如鐵離子和H2O2)。其中,基于鐵離子的有機(jī)納米催化醫(yī)學(xué),特別是以鐵離子為核xin的納米有機(jī)金屬框架(metalorganicframework,MOF)的構(gòu)建是一種比較常見的策略。Xu等設(shè)計(jì)了一種以Fe2+為基礎(chǔ)的納米MOF,將Fe2+遞送到中流細(xì)胞,觸發(fā)Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生過量的活性氧。所獲得的納米級(jí)MOF由乙酸亞鐵和有機(jī)配體(BDC-NH2)構(gòu)成,其在正常的生物介質(zhì)和pH中具有良好的穩(wěn)定性,而在中流酸性微環(huán)境中發(fā)生特異性響應(yīng)降解并釋放Fe2+,釋放的Fe2+能夠催化Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生大量ROS誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。敲除脂氧合酶則有利于保護(hù)細(xì)胞免受erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。細(xì)胞鐵死亡價(jià)格比較

在GPX4低表達(dá)的細(xì)胞系中加入DHODH抑制劑布喹那(BQR)能夠誘導(dǎo)鐵死亡。中國(guó)澳門細(xì)胞鐵死亡檢測(cè)項(xiàng)目

為深入研究心臟疾病中細(xì)胞死亡的作用,我們利用多種細(xì)胞死亡抑制劑干預(yù)并結(jié)合細(xì)胞死亡通路基因敲除小鼠展開研究,發(fā)現(xiàn)鐵死亡特異抑制劑ferrostatin-1(Fer-1)可明顯降低阿霉素導(dǎo)致的心臟毒性并提高小鼠的存活率。與之前報(bào)道的Ripk3基因敲除小鼠相比,注射Fer-1效果相似,且兩者的保護(hù)效應(yīng)可以疊加,說明心臟中鐵死亡與程序性壞死獨(dú)li并存。結(jié)合心臟功能系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果,鐵死亡被認(rèn)定在阿霉素心肌病的發(fā)生中發(fā)揮了關(guān)鍵作用.為尋找該模型中鐵死亡發(fā)生過程的關(guān)鍵調(diào)控因子,進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序,發(fā)現(xiàn)血紅素加氧酶-1(Hmox1)明顯上調(diào)[10]。中國(guó)澳門細(xì)胞鐵死亡檢測(cè)項(xiàng)目