云南細(xì)胞焦亡

在這項(xiàng)研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)幾乎所有的gasdermin家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域都具有誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的功能，在細(xì)菌中也顯示出明顯的致死毒性。這一現(xiàn)象暗示gasdermin N端結(jié)構(gòu)域可能是通過直接破壞細(xì)胞膜而殺死細(xì)胞。隨后，研究人員利用活化形式的GSDMD，GSDMA和GSDMA3蛋白通過生化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這三種gasdermin蛋白的N端結(jié)構(gòu)域均能夠特異地結(jié)合真核細(xì)胞膜上特有的磷酸化磷脂酰肌醇（phosphoinositide）和原核細(xì)胞膜上特有的心磷脂（cardiolipin），這與gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在真核細(xì)胞和細(xì)菌中均展示出細(xì)胞毒性相一致。通過生物化學(xué)和熒光顯微成像的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究人員進(jìn)一步證實(shí)，在真核細(xì)胞焦亡過程中，活化的gasdermin N端結(jié)構(gòu)域會從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，細(xì)胞隨后出現(xiàn)體積膨脹和細(xì)胞膜向胞外吐泡的現(xiàn)象。此外，活化的gasdermin N端結(jié)構(gòu)域重組蛋白只能從真核細(xì)胞內(nèi)部破壞細(xì)胞膜，而直接加入到細(xì)胞培養(yǎng)上清中的蛋白則不能裂解細(xì)胞，這與磷酸化磷脂酰肌醇只分布在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)完全吻合。Caspase-11不能直接裂解IL-1p和IL-18的前體，但能夠不依賴caspase-1誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。云南細(xì)胞焦亡

ROG-ERS等指出，GSDMD缺失使Caspase-1不能引發(fā)進(jìn)一步的焦亡，從而轉(zhuǎn)向Bid-Caspase-9-Caspase-3細(xì)胞凋亡途徑，該通路可進(jìn)一步導(dǎo)致GSDMD依賴的細(xì)胞再次壞死或焦亡；對小鼠胚胎成纖維細(xì)胞NIH3T3細(xì)胞凋亡研究中發(fā)現(xiàn)RIP3蛋白的表達(dá)量是控制細(xì)胞凋亡或細(xì)胞壞死的關(guān)鍵，如果RIP3表達(dá)量高細(xì)胞則走向壞死路徑，RIP3表達(dá)量低細(xì)胞則走向凋亡路徑；如TAABAZDING等對巨噬細(xì)胞凋亡研究指出，絲氨酸肽酶DPP8和DPP9（DPP8/9）在缺乏焦磷酸介導(dǎo)底物GSDMD的情況下，Caspase-1激huoCaspase-3和Caspase-7并誘導(dǎo)凋亡，相反，在細(xì)胞凋亡過程中，Caspase-3／Caspase-7通過在與炎癥Caspase失活蛋白不同的位置裂解GSDMD來特異性地阻止細(xì)胞焦亡，表明巨噬細(xì)胞的焦亡與凋亡具有緊密互作關(guān)系。河南組織樣本細(xì)胞焦亡大概費(fèi)用細(xì)胞焦亡的發(fā)生和表現(xiàn)形式與肝、腎疾病及腦損傷、糖尿病等發(fā)生相關(guān)。

TANG等為了研究焦亡在軟骨終板中的作用，分別從MRI影像上觀察到Modic改變的腰痛患者與MRI影像上沒有退行性改變的椎體爆裂性骨折的年輕患者中收集軟骨終板。與對照組相比，Modic改變組軟骨形成標(biāo)志物Ⅱ型膠原纖維和SOX9基因下調(diào)，NLRP3、caspase-1和白細(xì)胞介素1β的轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)。此外，在Modic改變組中可見到人腰椎軟骨終板中大量NLRP3、caspase-1和白細(xì)胞介素1β的免疫組化陽性細(xì)胞，而對照組中jin見到少量免疫陽性細(xì)胞。ZHANG等用纖維環(huán)穿刺法建立小鼠椎間盤退變模型，與假手術(shù)組相比，模型組中NLRP3、活化的caspase-1和GSDMD的表達(dá)水平明顯升高，這表明細(xì)胞焦亡在椎間盤退變過程中的ji活是由NLRP3介導(dǎo)的。

相比于細(xì)胞凋亡，細(xì)胞焦亡發(fā)生的更快，并會伴隨著大量促炎癥因子的釋放。由于細(xì)胞焦亡需要炎癥性caspase的參與，其與另一種壞死性和炎癥性的細(xì)胞程序性死亡方式—壞死性凋亡不一樣，壞死性凋亡發(fā)生不需要caspase的參與。細(xì)胞焦亡發(fā)生時(shí)，細(xì)胞會發(fā)生腫脹，在細(xì)胞破裂之前，細(xì)胞上形成凸出物，之后細(xì)胞膜上形成孔隙，使細(xì)胞膜失去完整性，釋放內(nèi)容物，引起炎癥反應(yīng)，此時(shí)，細(xì)胞核位于細(xì)胞中yang，隨著形態(tài)學(xué)的改變，細(xì)胞核固縮，DNA斷裂。細(xì)胞焦亡過程，具有caspase-1依賴性。在外界條件的刺激下，caspase-1前體可以與模式識別受體NLRP1、NLRP3等通過接頭蛋白ASC變?yōu)橐粋€(gè)高分子復(fù)合物，即炎癥小體，也稱依賴caspase-1的炎癥小體。細(xì)胞在caspase-1激huo同時(shí)會釋放出炎性因子白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）和IL-18，進(jìn)而吸引更多的炎性細(xì)胞，加重炎癥反應(yīng)。焦亡發(fā)生時(shí)形成孔隙，它允許細(xì)胞質(zhì)的內(nèi)容物，如乳酸脫氫酶（lactatedehydrogenase,LDH）和炎性細(xì)胞因子釋放，熒光標(biāo)記的膜聯(lián)蛋白V、7-氨基放線菌D或碘化丙啶進(jìn)入細(xì)胞。細(xì)胞焦亡有經(jīng)典通路與非經(jīng)典通路之分。

小鼠肝細(xì)胞焦亡釋放出的NLRP3炎癥小體顆粒能被HSC（肝纖維化細(xì)胞的主要類型）內(nèi)吞而發(fā)生活化，從而放大和延續(xù)炎性小體驅(qū)動的纖維化形成。醛固酮可通過促進(jìn)NLRP3炎癥小體組裝和表達(dá)誘導(dǎo)小鼠HSCji活及肝纖維化。HSC分泌促纖維化因子轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）與大腸埃希菌RNAji活NLRP3炎癥小體有關(guān)。此外，日本血吸蟲原感ran小鼠后可誘導(dǎo)HSC中NLRP3炎性小體ji活，這可能是啟動炎癥反應(yīng)并引起肝纖維化的早期機(jī)制。上述表明細(xì)胞焦亡介導(dǎo)的炎癥可誘導(dǎo)HSC活化并促進(jìn)肝纖維化。NLRP3介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在椎間盤退變過程中被ji活。黑龍江細(xì)胞焦亡整體實(shí)驗(yàn)參考價(jià)

目前對GSDME的研究還較少，很可能會成為焦亡研究中的新熱點(diǎn)。云南細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡途徑分為兩種，由caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑和由caspase-11 (人類同源的炎性半胱氨酸蛋白酶為caspase-4/5)介導(dǎo)的非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑。細(xì)胞受到不同刺激時(shí)，可激huo不同的半胱氨酸蛋白酶，如LPS激huocaspase-11，ATP、細(xì)菌鞭毛、孔形成du素等可激huocaspase-1，caspase酶均通過切割GSDMD蛋白，解除它的自抑制結(jié)構(gòu)，啟動細(xì)胞焦亡通路。兩種途徑不同之處在于，caspase-1不jin可切割GSDMD蛋白，還可切割pro-IL-1β，形成成熟的IL-1β；而caspase-11jin切割GSDMD蛋白，使胞膜成孔，刺激K+流出，進(jìn)而激huoNLRP3炎癥小體，活化caspase-1，產(chǎn)生成熟的IL-1β。云南細(xì)胞焦亡