脂質(zhì)過氧化物作為細(xì)胞內(nèi)ROS的一員，是鐵死亡的執(zhí)行者。ROS是一群帶有部分還原氧的分子，包括過氧化物、超氧化物、單線態(tài)氧、自由基等，它們通過損傷DNA、RNA和脂質(zhì)分子引起細(xì)胞死亡。在鐵死亡過程中，脂質(zhì)過氧化物尤其是磷脂過氧化物的積累，被認(rèn)為是鐵死亡的標(biāo)志性事件。有研究稱脂質(zhì)過氧化物以多種方式對(duì)細(xì)胞造成損傷。一是脂質(zhì)過氧化物進(jìn)一步分解成ROS，進(jìn)一步放大脂質(zhì)過氧化過程；二是通過改變膜的物理結(jié)構(gòu)，如膜的厚度、彎曲程度，或者通過在膜上形成孔，釋放有害物質(zhì)，擾亂細(xì)胞內(nèi)的代謝；三是脂質(zhì)過氧化過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物(醛類物質(zhì))能夠?qū)?xì)胞造成損傷，如MDA和4-HNE。鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型細(xì)胞程序性死亡方式。血樣鐵死亡服務(wù)
鐵死亡被認(rèn)為是通過細(xì)胞膜或者細(xì)胞器膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化損傷來殺傷細(xì)胞,但具體的亞細(xì)胞定位一直存在爭(zhēng)議.我們通過對(duì)阿霉素處理小鼠心臟組織進(jìn)行透射電子顯微鏡觀察,發(fā)現(xiàn)阿霉素小鼠的線粒體形態(tài)發(fā)生明顯變化,后續(xù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)ATP生成與線粒體膜電位均明顯下降;而這些變化均能被Fer-1所恢復(fù).盡管之前有文獻(xiàn)提示鐵死亡可能發(fā)生于細(xì)胞膜,但分離心肌線粒體后,我們發(fā)現(xiàn)鐵蓄積和脂質(zhì)過氧化在阿霉素作用后主要發(fā)生在心肌細(xì)胞的線粒體而不是細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中.與傳統(tǒng)的抗氧化劑TEMPO相比,經(jīng)改造而特異富集于線粒體的MitoTEMPO可有效抑制鐵死亡,保護(hù)心臟功能,從而更加明確了線粒體損傷與心臟損傷在阿霉素模型中的因果關(guān)系。云南血樣鐵死亡項(xiàng)目缺血再灌注損傷（IRI）可引起小腸、睪丸、肝臟、心臟、腎臟和大腦發(fā)生鐵死亡。
p53是中流抑制基因，通過調(diào)控鐵死亡影響HCC發(fā)生。1)Jiang等研究發(fā)現(xiàn)，p53下調(diào)SLC7A11轉(zhuǎn)錄，影響systemXC－活性，進(jìn)而誘導(dǎo)肝ai細(xì)胞鐵死亡。2)p53上調(diào)精胺/精脒－N1－乙?；D(zhuǎn)移酶1表達(dá)，使花生四烯酸15脂氧合酶水平升高，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化物集聚，誘發(fā)鐵死亡。3)Gao等發(fā)現(xiàn)鐵死亡的發(fā)生需要谷氨酰胺和谷氨酰胺酶2。谷氨酰胺酶2是谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸的關(guān)鍵酶，調(diào)節(jié)GSH合成。p53上調(diào)谷氨酰胺酶2轉(zhuǎn)錄，其過表達(dá)抑制中流細(xì)胞生長(zhǎng)和集落形成。這是鐵死亡在肝ai中的調(diào)控途徑之一。
鐵死亡是新定義的一種區(qū)別于凋亡、自噬的細(xì)胞程序性死亡過程，特征在于細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧自由基的異常增高。文獻(xiàn)報(bào)道前列腺素內(nèi)過氧化物合酶（prostaglandinendoperoxidesynthase2，PTGS2）在鐵死亡發(fā)生時(shí)被明顯上調(diào)；ACSL4作為脂肪酸代謝的第一步，在體內(nèi)催化合成脂酰CoA，將長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸活化，以參加膜磷脂的合成，但是這些膜上的長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸常被氧化，從而誘發(fā)鐵死亡。GPX4作為氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡信號(hào)的傳感器，其表達(dá)量的降低會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)活性氧的明顯升高，被認(rèn)為是觸發(fā)鐵死亡程序的重要靶點(diǎn)。鐵死亡是一種鐵離子催化細(xì)胞膜不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化引發(fā)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式。
NFE2L2是氧化應(yīng)激信號(hào)的主要調(diào)節(jié)者，在中流進(jìn)展中具有雙重作用：缺乏NFE2L2活性可以促進(jìn)早期的中流發(fā)生，而高基礎(chǔ)性的（highconstitutive）NFE2L2活性可以引發(fā)中流進(jìn)展和對(duì)zhiliao的抵抗。NFE2L2在ai細(xì)胞中的表達(dá)不僅受KEAP1介導(dǎo)的蛋白降解調(diào)控，還受KRAS-BRAF-MYC等ai基因信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。臨床前研究表明，NFE2L2信號(hào)通路是抵抗鐵死亡的重要防御機(jī)制，并與肝ai細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性有關(guān)。Sequestosome1是一種多功能支架蛋白，它可結(jié)合KEAP1，并阻止其在ai細(xì)胞鐵死亡期間結(jié)合新合成的NFE2L2。qRT-PCR/WB檢測(cè)：檢測(cè)與鐵死亡相關(guān)的蛋白表達(dá)，如PTGS2、NOX1、FTH1、COX2、GPX4、ACSL4等。福建組織樣本鐵死亡檢測(cè)服務(wù)
RSL3正是通過結(jié)合并失活GPX4誘導(dǎo)鐵死亡，過表達(dá)GPX4極大地抑制了鐵死亡的發(fā)生。血樣鐵死亡服務(wù)
上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮細(xì)胞失去與上皮表型相關(guān)的極性和細(xì)胞間黏附特性，逐漸獲得與間質(zhì)表型相關(guān)的遷移和侵襲能力的過程。EMT被認(rèn)為可以產(chǎn)生中流干細(xì)胞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，并在臨床zhiliao過程中產(chǎn)生耐藥性。轉(zhuǎn)錄因子SNAI1、TWIST1和ZEB1可刺激EMT介導(dǎo)的中流轉(zhuǎn)移和耐藥，這些轉(zhuǎn)錄因子都是潛在的中流zhiliao靶點(diǎn)。除了限制大多數(shù)抗aizhiliao的效果外，EMT信號(hào)還可以促進(jìn)鐵死亡（圖3）。在人類ai細(xì)胞系和類qiguan中，高度間充質(zhì)樣細(xì)胞狀態(tài)與鐵死亡的選擇易感性有關(guān)。ZEB1的高基線轉(zhuǎn)錄水平與細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性相關(guān)，部分原因是ZEB1誘導(dǎo)肝臟脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子PPARγ上調(diào)。蛋白質(zhì)LYRIC（又稱metadherin）是EMT的正性調(diào)節(jié)因子，通過抑制GPX4和SLC3A2的表達(dá)來促進(jìn)鐵死亡。CD44依賴的鐵內(nèi)吞作用的增加促進(jìn)鐵依賴的去甲基化酶活性，從而促進(jìn)EMT信號(hào)相關(guān)基因的表達(dá)，從而使乳腺ai細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。來自這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明，EMT可能使患者對(duì)以鐵死亡為基礎(chǔ)的zhiliao更加敏感。血樣鐵死亡服務(wù)