細(xì)胞焦亡如何發(fā)生的呢？ gasdermin 家族的 N 端結(jié)構(gòu)域在細(xì)菌中也顯示出明顯的致死毒性。這一現(xiàn)象暗示 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域可能是通過(guò)直接破壞細(xì)胞膜而產(chǎn)生殺死細(xì)胞。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，邵峰院士團(tuán)隊(duì)通過(guò)生物化學(xué)和熒光顯微成像的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)，在真核細(xì)胞焦亡過(guò)程中，活化的 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域會(huì)從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，細(xì)胞隨后出現(xiàn)體積膨脹和焦亡的現(xiàn)象。此外，活化的 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域重組蛋白只能從真核細(xì)胞內(nèi)部破壞細(xì)胞膜。利用脂質(zhì)體泄漏實(shí)驗(yàn)，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域能夠高效特異地破壞含有 4, 5- 二磷酸磷脂酰肌醇或心磷脂的脂質(zhì)體，在脂膜上聚合形成規(guī)則的孔道。利用負(fù)染電鏡的方法，他們***觀察到 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域能在特異磷脂或天然磷脂組成的膜上打孔，形成很多蜂窩狀的孔道，這些孔道的內(nèi)徑約 10-14nm。進(jìn)一步的電鏡分析揭示這些分子孔道具有 16 重對(duì)稱性，表明 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域在膜上形成 16 元聚合體的孔道。該孔道的內(nèi)徑大約為 12-14nm，IL-1β的直徑約為 4.5nm，完全可以使得其通過(guò)。因此，推測(cè)該孔道是 IL-1β分泌至細(xì)胞外的重要途徑。細(xì)胞焦亡可以抑制中流的發(fā)生和發(fā)展，但同時(shí)引發(fā)的炎性反應(yīng)會(huì)促進(jìn)中流的形成。湖北動(dòng)物細(xì)胞樣本細(xì)胞焦亡
焦亡通過(guò)使細(xì)胞破裂來(lái)殺死感ran細(xì)胞，而存在于細(xì)胞內(nèi)已修飾過(guò)的細(xì)菌并沒(méi)有因細(xì)胞裂解被殺死，它們?nèi)源嬖谟谝呀雇龅募?xì)胞的某個(gè)結(jié)構(gòu)中，該結(jié)構(gòu)稱為孔誘導(dǎo)胞內(nèi)陷阱(pore-forming intracellular trip，PIT)。在細(xì)胞焦亡過(guò)程中，破裂的感ran細(xì)胞轉(zhuǎn)化為PIT，而PIT將質(zhì)膜完整的細(xì)胞器和胞內(nèi)活菌捕獲在其內(nèi)部，含菌的PIT增加了中性粒細(xì)胞趨化因子的數(shù)量，損傷相關(guān)分子模式(damage associated moleculer pattern，DAMP)和類花生酸等，使中性粒細(xì)胞或可能產(chǎn)生活性氧的巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬PIT來(lái)殺滅其中的細(xì)菌。在細(xì)胞焦亡的非經(jīng)典途徑中，使用致死劑量的LPS刺激GSDMD敲除的骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞(bone marrow derived macrohpage，BMDM)，BMDM并未出現(xiàn)焦亡現(xiàn)象，且成熟的IL-1β分泌明顯減少，證實(shí)GSDMD在caspase-11介導(dǎo)的非經(jīng)典焦亡途徑中發(fā)揮作用。青海細(xì)胞焦亡咨詢問(wèn)價(jià)研究表明，lncRNA在調(diào)節(jié)細(xì)胞焦亡中具有重要作用。
細(xì)胞焦亡的發(fā)生依賴Caspase家族。根據(jù)人體參與細(xì)胞焦亡的Caspase蛋白不同，將激huo途徑分為Caspase-1依賴的經(jīng)典途徑和Caspase-4/5依賴的非經(jīng)典途徑。經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑有著共同的執(zhí)行蛋白GasderminD（GSDMD），Caspase1/4/5可剪切GSDMD蛋白氨基端，形成有活性的GSDMD-NT。GSDMD-NT可與細(xì)胞膜上的心磷脂、磷脂酰絲氨酸以及磷脂酰肌醇磷酸鹽特異性結(jié)合，通過(guò)形成孔道復(fù)合體破壞細(xì)胞膜完整性，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)容物和炎癥因子的釋放引發(fā)細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡是人體固有免疫的一種調(diào)節(jié)機(jī)制，細(xì)胞通過(guò)膜表面模式識(shí)別受體（patternrecognitionreceptors，PRRs）識(shí)別危險(xiǎn)刺激信號(hào)進(jìn)而啟動(dòng)焦亡。
細(xì)胞焦亡引起的炎癥是慢性肝臟疾病的共同基礎(chǔ)，經(jīng)典焦亡途徑上游的NOD樣受體蛋白3（NLRP3）是活化Caspase-1的關(guān)鍵蛋白，在肝臟疾病發(fā)生過(guò)程中至關(guān)重要，抑制多種肝細(xì)胞焦亡可降低肝臟炎癥。危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（DAMPs）和病原相關(guān)分子模式（PAMP）能夠引起肝庫(kù)普佛細(xì)胞（Kuppercell），肝星狀細(xì)胞（HSC）和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中NLRP3炎癥小體高表達(dá)，NLRP3炎癥小體引起的信號(hào)級(jí)聯(lián)可促進(jìn)肝細(xì)胞焦亡。中藥通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體信介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，下調(diào)NLRP3炎癥小體，Caspase-1GSDMD，IL-18和IL-1β表達(dá)，作為干預(yù)慢性肝臟疾病的有效途徑。鈣蛋白酶可同時(shí)誘導(dǎo)經(jīng)典和非經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡的發(fā)生，加重心肌細(xì)胞損傷、炎癥和纖維化。
caspase家族與細(xì)胞焦亡有關(guān)。caspase家族是被稱為CD蛋白的水解酶家族，與秀麗隱桿線蟲(chóng)細(xì)胞中的線蟲(chóng)基因所編碼的死亡蛋白酶（cell death abnormal-3，CED-3）高度同源，二者均含有一個(gè)保守的五肽活性位點(diǎn)“QACXG（GInALa-Cys-x-Gly）”（X可以是R、Q或G）。caspase以無(wú)活性的酶原狀態(tài)存在，通過(guò)催化C端半胱氨酸殘基特異性地裂解天冬氨酸殘基后的肽鍵行使其功能。目前在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了至少16種caspase，其中被研究較為廣fan的caspase可以分為凋亡起始子caspase-2、caspase-8、caspase-9和caspase-10，凋亡執(zhí)行子caspase-3、caspase-6和caspase-7以及具有炎性因子活性的caspase-1、caspase-4、caspase-5和caspase-11。其中與細(xì)胞焦亡相關(guān)的主要是caspase-1、caspase-3、caspase-4、caspase-5、caspase-11和caspase-8。炎性caspase可以觸發(fā)細(xì)胞焦亡，但當(dāng)其活化不足時(shí)會(huì)導(dǎo)致感ran的易感性增加。中國(guó)臺(tái)灣細(xì)胞焦亡
發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡的執(zhí)行者Caspase-3切割GSDMD同家族的另一成員GSDME，可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡-細(xì)胞焦亡的轉(zhuǎn)變。湖北動(dòng)物細(xì)胞樣本細(xì)胞焦亡
Song等證明lncＲNAMALAT1在高糖處理的人內(nèi)皮細(xì)胞EA．hy926中表達(dá)上調(diào)，lncＲNAMALAT1通過(guò)上調(diào)NLＲP3促進(jìn)EA．hy926細(xì)胞焦亡，敲減lncＲNAMALAT1則明顯抑制高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞焦亡;在探尋lncＲNAMALAT1促細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)miＲ-22是lncＲNAMALAT1的一個(gè)分子靶標(biāo)，miＲ-22與lncＲNAMALAT1呈負(fù)相關(guān)，過(guò)表達(dá)miＲ-22可抑制lncＲNAMALAT1促內(nèi)皮細(xì)胞的焦亡作用。lncＲNAMALAT1通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合miＲ-22影響NLＲP3表達(dá)，從而促進(jìn)高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞焦亡。此外，miＲ-103通過(guò)BNIP3介導(dǎo)的自噬末期和抗焦亡途徑保護(hù)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞免受H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。湖北動(dòng)物細(xì)胞樣本細(xì)胞焦亡