細(xì)胞焦亡（pyroptosis）是一種細(xì)胞程序性死亡方式，表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放進(jìn)而激huo強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。（1）細(xì)胞焦亡發(fā)生的經(jīng)典通路：在病原體、細(xì)菌等信號的刺激下，細(xì)胞內(nèi)的NLR識別這些信號，通過銜接蛋白ASC與Pro-Caspase-1結(jié)合，激huoCaspase-1，活化的Caspase-1一方面切割GasderminD，形成GasderminD氮端和碳端，GasderminD氮端就會和細(xì)胞膜上的磷脂蛋白結(jié)合，形成孔洞，釋放內(nèi)容物，誘導(dǎo)焦亡發(fā)生；另一方面，活化的Caspase-1對IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18，并釋放到胞外，造成炎癥反應(yīng)；（2）依賴Caspase-4、5、11的非經(jīng)典途徑：以炎性刺激因子LPS為例，沒有通過受體直接進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，Caspase其它家族成員如Caspase-4、5、11被活化，活化的Caspase-4、5、11切割GasderminD，誘導(dǎo)焦亡發(fā)生；另一方面，誘導(dǎo)Caspase-1的活化，對IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行切割，造成炎癥反應(yīng)。caspase-1和caspase-11/4/5是通過切割一個叫做Gasdermin-D（GSDMD）的蛋白而誘發(fā)細(xì)胞焦亡的。上海整體項目細(xì)胞焦亡
細(xì)胞焦亡（pyroptosis）、細(xì)胞凋亡（apoptosis）、細(xì)胞自噬（autophagy）、細(xì)胞壞死性凋亡(necroptosis)都是程序性死亡（Programmed Cell Death, PCD）的表現(xiàn)形式，程序性細(xì)胞死亡是指細(xì)胞接受某種信號或受到某些因素刺激后，為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而發(fā)生的一種主動性消亡過程。細(xì)胞凋亡由凋亡性caspase（Caspase-2, 3, 6, 7, 8, 9或人類caspase-10）介導(dǎo)。相比于細(xì)胞凋亡，細(xì)胞焦亡發(fā)生的更快，并會伴隨著大量促炎癥因子的釋放。由于細(xì)胞焦亡需要炎癥性caspase的參與，其與另一種壞死性和炎癥性的細(xì)胞程序性死亡方式—壞死性凋亡不一樣，壞死性凋亡發(fā)生不需要caspase的參與。上海整體項目細(xì)胞焦亡報道發(fā)現(xiàn)了一種內(nèi)源的細(xì)胞焦亡過程中的補(bǔ)救機(jī)制，是細(xì)胞焦亡機(jī)制的重要進(jìn)展。
細(xì)胞焦亡如何發(fā)生的呢？ gasdermin 家族的 N 端結(jié)構(gòu)域在細(xì)菌中也顯示出明顯的致死毒性。這一現(xiàn)象暗示 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域可能是通過直接破壞細(xì)胞膜而產(chǎn)生殺死細(xì)胞。為了驗證這一假設(shè)，邵峰院士團(tuán)隊通過生物化學(xué)和熒光顯微成像的細(xì)胞實驗，進(jìn)一步證實，在真核細(xì)胞焦亡過程中，活化的 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域會從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，細(xì)胞隨后出現(xiàn)體積膨脹和焦亡的現(xiàn)象。此外，活化的 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域重組蛋白只能從真核細(xì)胞內(nèi)部破壞細(xì)胞膜。利用脂質(zhì)體泄漏實驗，該團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域能夠高效特異地破壞含有 4, 5- 二磷酸磷脂酰肌醇或心磷脂的脂質(zhì)體，在脂膜上聚合形成規(guī)則的孔道。利用負(fù)染電鏡的方法，他們***觀察到 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域能在特異磷脂或天然磷脂組成的膜上打孔，形成很多蜂窩狀的孔道，這些孔道的內(nèi)徑約 10-14nm。進(jìn)一步的電鏡分析揭示這些分子孔道具有 16 重對稱性，表明 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域在膜上形成 16 元聚合體的孔道。該孔道的內(nèi)徑大約為 12-14nm，IL-1β的直徑約為 4.5nm，完全可以使得其通過。因此，推測該孔道是 IL-1β分泌至細(xì)胞外的重要途徑。
一旦活化，炎性體激huo半胱天冬酶，而這種酶經(jīng)激huo后將一種被稱作gasderminD的分子切成兩段。這種切割釋放出gasderminD的活性片段，即gasdermin-D-NT。但是這如何導(dǎo)致細(xì)胞焦亡是不清楚的。如今，Lieberman、Wu和他們的同事們證實gasdermin-D-NT發(fā)揮雙重作用。一方面，它在正在感ran宿主細(xì)胞的細(xì)菌的細(xì)胞膜上打孔，從而殺死這些細(xì)菌；同時，它也在宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜上穿孔，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡，從而殺死宿主細(xì)胞，釋放出細(xì)菌和免疫警報信號。他們發(fā)現(xiàn)附近未被感ran的宿主細(xì)胞毫發(fā)未傷。另一方面，研究人員發(fā)現(xiàn)gasdermin-D-NT直接殺死宿主細(xì)胞外面的細(xì)菌，包括大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和李斯特菌。在培養(yǎng)皿中，這發(fā)生很快，在5分鐘內(nèi)完成。這些結(jié)果還需要在細(xì)菌感ran和敗血癥模式動物體內(nèi)再現(xiàn)，但是Lieberman認(rèn)為理解gasdermin-D-NT如何發(fā)揮作用可能被用來協(xié)助zhiliao高度危險的細(xì)菌感ran。發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡的執(zhí)行者Caspase-3切割GSDMD同家族的另一成員GSDME，可以實現(xiàn)細(xì)胞凋亡-細(xì)胞焦亡的轉(zhuǎn)變。
炎性小體激huo的分子機(jī)制與焦亡的誘導(dǎo)發(fā)生需要兩步機(jī)制：第一步是啟動步驟，促炎因子如 proIL-1β、Nlrp3和caspase-11等的轉(zhuǎn)錄生成。第二步是激huo炎性復(fù)合物，炎性復(fù)合物包括NLR（NOD-like receptors，胞漿內(nèi)感受器）蛋白家族成員、銜接蛋白ASC/TMS1和Pro-Caspase-1，其中NLR蛋白家族成員中NLRP3是細(xì)胞焦亡中的主要炎性復(fù)合物。細(xì)胞焦亡屬于炎癥性死亡途徑，按激huo機(jī)制，可分為Caspase-1依賴和不依賴兩種途徑。兩種途徑都是通過切割GSDMD后形成N端游離的肽段，這一肽段會誘導(dǎo)細(xì)胞形成孔道并導(dǎo)致細(xì)胞破裂，釋放胞質(zhì)成分。兩種途徑都能同時誘導(dǎo)IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行切割，形成成熟的IL-1β和IL-18。不同的只是是否直接激huoCaspase-1。抑制ESCRT-III可顯著提高細(xì)胞焦亡的比例。上海整體項目細(xì)胞焦亡
近幾年，細(xì)胞焦亡的研究熱度迅猛上升，已成功吸引科學(xué)家們的眼球，一躍成為熱門研究領(lǐng)域。上海整體項目細(xì)胞焦亡
細(xì)胞焦亡表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放進(jìn)而激huo強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞凋表現(xiàn)為細(xì)胞體積縮小，連接消失，與周圍的細(xì)胞脫離，然后是細(xì)胞質(zhì)密度增加，線粒體膜電位消失，通透性改變，釋放細(xì)胞色素C到胞漿，核質(zhì)濃縮，核膜核仁破碎等。細(xì)胞焦亡特征為依賴于半胱天冬酶-1（caspase-1），并伴有大量促炎癥因子的釋放。細(xì)胞焦亡的形態(tài)學(xué)特征、發(fā)生及調(diào)控機(jī)制等均不同于凋亡、壞死等其他細(xì)胞死亡方式。細(xì)胞凋亡不是一件被動的過程，而是主動過程，它涉及一系列基因的激huo、表達(dá)以及調(diào)控等的作用，它并不是病理條件下，自體損傷的一種現(xiàn)象，而是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程。上海整體項目細(xì)胞焦亡