樂(lè)山小白菊內(nèi)酯

小白菊內(nèi)酯抗活性的發(fā)現(xiàn)是其研究領(lǐng)域的重要拓展。2005 年，美國(guó)約翰?霍普金斯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道小白菊內(nèi)酯對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷作用，在 1μM 濃度下可誘導(dǎo) 90% 以上的 Jurkat 細(xì)胞凋亡，而對(duì)正常造血細(xì)胞毒性較低（IC??=25μM）。后續(xù)研究證實(shí)其對(duì)多種實(shí)體瘤有效，包括乳腺、肺、結(jié)腸等?？箼C(jī)制研究顯示，小白菊內(nèi)酯具有多靶點(diǎn)特性：通過(guò)抑制 HDAC 酶活性（IC??=3.5μM）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化； p53 通路促進(jìn)凋亡；阻斷血管生成（抑制 VEGF 表達(dá)）。2018 年，發(fā)現(xiàn)其能選擇性干細(xì)胞（CD44 + 細(xì)胞），在乳腺模型中使腫瘤復(fù)發(fā)率降低 70%，這一發(fā)現(xiàn)為克服耐藥提供新策略。臨床前研究表明，小白菊內(nèi)酯與化療藥物聯(lián)用具有協(xié)同作用。與順鉑聯(lián)用可使肺細(xì)胞殺傷率提升 3 倍（CI=0.3），且減輕順鉑的腎毒性（血清肌酐水平下降 40%）。目前，小白菊內(nèi)酯衍生物的 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)已完成（NCT04876321），顯示出良好的安全性和抗活性。其在心血管疾病預(yù)防和方面，具有研究?jī)r(jià)值。樂(lè)山小白菊內(nèi)酯

小白菊內(nèi)酯的劑型創(chuàng)新主要解決其水溶性差（＜5μg/mL）和生物利用度低的問(wèn)題。早期劑型以普通片劑和膠囊為主，口服生物利用度 15-20%。2010 年后，納米制劑技術(shù)的應(yīng)用改善了這一狀況。2015 年，納米膠束制劑取得突破：采用聚乙二醇 - 聚乳酸（PEG-）嵌段共聚物制備的小白菊內(nèi)酯納米膠束，粒徑 120nm，包封率 91%，水溶性提升至 5mg/mL，口服生物利用度達(dá) 58%。2018 年，脂質(zhì)體注射劑開(kāi)發(fā)成功，通過(guò)修飾靶向肽（RGD），使腫瘤部位藥物濃度提高 7 倍，在肺模型中抑瘤率達(dá) 82%。近年來(lái)，緩控釋制劑成為研究熱點(diǎn)。2022 年，開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)效注射微球制劑（PLGA 為載體）可實(shí)現(xiàn)藥物緩釋 14 天，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型中，單次注射（20mg/kg）的效果持續(xù) 2 周，較普通注射劑延長(zhǎng) 3 倍。目前，已有 3 種納米制劑進(jìn)入臨床前評(píng)價(jià)階段，預(yù)計(jì) 2025 年后陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。樂(lè)山小白菊內(nèi)酯這種從植物中提取的小白菊內(nèi)酯，具有多方面生物活性。

小白菊內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)解析是其發(fā)展的關(guān)鍵里程碑。通過(guò) X 射線(xiàn)單晶衍射技術(shù)，科學(xué)家確定其分子結(jié)構(gòu)包含一個(gè)十元環(huán)倍半萜骨架，帶有 α- 亞甲基 -γ- 內(nèi)酯和環(huán)氧基團(tuán)兩個(gè)活性官能團(tuán)。α- 亞甲基 -γ- 內(nèi)酯結(jié)構(gòu)能與親核試劑發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)，是其與生物靶點(diǎn)結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)；環(huán)氧基團(tuán)則通過(guò)與巰基反應(yīng)增強(qiáng)分子活性。構(gòu)效關(guān)系研究顯示，結(jié)構(gòu)修飾對(duì)活性影響。2003 年，德國(guó)慕尼黑大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)合成了 30 余種衍生物，發(fā)現(xiàn)保留 α- 亞甲基 -γ- 內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的同時(shí)，在 C-11 位引入羥基可增強(qiáng)活性（IC??從 2.3μM 降至 1.1μM）；而環(huán)氧基團(tuán)開(kāi)環(huán)則導(dǎo)致活性喪失（抑制率下降 70%）。2010 年，中國(guó)藥科大學(xué)團(tuán)隊(duì)通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，預(yù)測(cè)小白菊內(nèi)酯與 NLRP3 炎癥小體的結(jié)合模式，為靶向修飾提供理論指導(dǎo)。這些研究為定向改造分子結(jié)構(gòu)、優(yōu)化藥理活性奠定基礎(chǔ)，目前已有 12 種小白菊內(nèi)酯衍生物進(jìn)入臨床前研究，其中 3 種因選擇性提高 10 倍以上而備受關(guān)注。

未來(lái)，小白菊內(nèi)酯的技術(shù)創(chuàng)新將與產(chǎn)業(yè)發(fā)展實(shí)現(xiàn)深度融合、加速發(fā)展?？蒲谐晒麑⒁愿斓乃俣绒D(zhuǎn)化為實(shí)際生產(chǎn)力，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)升級(jí)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化。例如，新的提取純化技術(shù)、合成生物學(xué)技術(shù)一旦取得突破，將迅速在企業(yè)中得到應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。同時(shí)，產(chǎn)業(yè)需求也將反哺技術(shù)創(chuàng)新。企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中遇到的實(shí)際問(wèn)題和市場(chǎng)對(duì)產(chǎn)品性能的更高要求，將促使科研機(jī)構(gòu)和高校開(kāi)展針對(duì)性的研究，推動(dòng)技術(shù)不斷進(jìn)步。此外，隨著大數(shù)據(jù)、人工智能等新興技術(shù)在產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用，將實(shí)現(xiàn)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的精細(xì)控制、市場(chǎng)需求的精細(xì)預(yù)測(cè)以及產(chǎn)品研發(fā)的精細(xì)設(shè)計(jì)，進(jìn)一步加速技術(shù)與產(chǎn)業(yè)的融合發(fā)展，形成相互促進(jìn)、協(xié)同發(fā)展的良好局面，推動(dòng)小白菊內(nèi)酯產(chǎn)業(yè)邁向更高水平。小白菊內(nèi)酯在肥胖癥及相關(guān)代謝疾病研究中有新發(fā)現(xiàn)。

小白菊內(nèi)酯作為菊科植物的次生代謝產(chǎn)物，其天然合成途徑的復(fù)雜性限制了產(chǎn)量提升。近年來(lái)，基因編輯技術(shù)的介入實(shí)現(xiàn)了突破性創(chuàng)新。研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯的合成依賴(lài)法尼基焦磷酸合酶（FPS）、倍半萜合酶（TPS）等關(guān)鍵酶的協(xié)同作用。通過(guò) CRISPR-Cas9 技術(shù)對(duì)小白菊基因組進(jìn)行精細(xì)修飾，敲除負(fù)調(diào)控基因 JAZ1，可解除其對(duì)合成通路的抑制，使小白菊內(nèi)酯含量提升 2.3 倍。同時(shí)，將青蒿中的紫穗槐二烯合酶基因?qū)胄“拙占?xì)胞，構(gòu)建跨界代謝通路，利用原有甲基赤蘚糖醇磷酸途徑（MEP）的碳流分配，實(shí)現(xiàn)前體物質(zhì)的高效積累。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，基因編輯后的工程植株在溫室條件下，干重中小白菊內(nèi)酯含量達(dá) 1.8%，較野生型提升 47%，且未影響植株正常生長(zhǎng)周期。該技術(shù)突破了傳統(tǒng)育種的周期限制，為定向改造次生代謝網(wǎng)絡(luò)提供了范式。從植物小白菊獲取的小白菊內(nèi)酯，具有良好的藥用開(kāi)發(fā)前景。珠海小白菊內(nèi)酯廠(chǎng)家直銷(xiāo)

小白菊內(nèi)酯作為天然化合物，安全性和有效性備受關(guān)注。樂(lè)山小白菊內(nèi)酯

小白菊內(nèi)酯的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，其口服生物利用度較低（約 15-20%），主要原因是水溶性差和腸道代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠灌胃給藥（50mg/kg）后，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為 1.5 小時(shí)，峰濃度（Cmax）為 0.8μg/mL，半衰期（t?/?）為 3.2 小時(shí)，提示需頻繁給藥維持療效。靜脈注射給藥（10mg/kg）的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）為 12.5μg?h/mL，分布，在肝、腎、肺中濃度較高，腦內(nèi)也可檢測(cè)到（約為血藥濃度的 15%），為其神經(jīng)保護(hù)作用提供藥代學(xué)基礎(chǔ)。代謝研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯在體內(nèi)主要通過(guò)羥基化和葡萄糖醛酸結(jié)合代謝，生成 3 種主要代謝產(chǎn)物，均無(wú)活性，提示需通過(guò)劑型改造提高其穩(wěn)定性和生物利用度，如納米膠束制劑可使口服生物利用度提升至 58%。樂(lè)山小白菊內(nèi)酯